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多囊卵巢综合征治疗的四个主流方案你get了吗?

时间:2019-06-03 01:30来源:未知 作者:admin 点击:
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是妇科内分泌临床常见的疾病,在我国有着庞大的患者群。PCOS临床表现呈异质性,不但严重影响患者的生殖功能,而且雌激素依赖性肿瘤如子

  多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是妇科内分泌临床常见的疾病,在我国有着庞大的患者群。PCOS临床表现呈异质性,不但严重影响患者的生殖功能,而且雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌发病率增加,相关的代谢失调包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病风险也增加。

  在治疗上,PCOS患者无论是否有生育要求,首先均应进行生活方式调整,戒烟、戒酒。肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼,降低全部体重的5%或更多,就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗。减轻体重至正常范围,可以改善胰岛素抵抗,阻止PCOS长期发展的不良后果,如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征。

  PCOS 患者尽管有不孕,但更主要的问题是毛发过度生长,因此,治疗的首要目标包括改善雄激素过多引起的临床症状,可以通过抑制卵巢甾体激素生成,阻断雄激素在靶器官的作用,降低血胰岛素水平。联合雌激素和孕酮的口服避孕药治疗方案已被证明是治疗多毛症的有效方法,但其效果依赖于治疗时毛发生长的严重程度。

  除了抑制卵巢雄激素产生以外,口服避孕药还可以提高性 SHBG 水平,促进睾酮的代谢清除,还可以控制出血重建月经周期,提供足够的孕酮来预防过度的内膜增生。

  多数情况下抗雄激素治疗与口服避孕药联合应用可以使临床效果最大化。螺内酯作为醛固酮拮抗药其主要代谢产物是烯睾丙内酯,与睾酮竞争结合位点,从而在毛囊皮脂腺直接发挥抗雄激素的作用。另外,螺内酯可以干扰细胞色素 P450 而抑制类固醇酶的活性干扰雄激素生成。过去螺内酯常被用作治疗轻度高血压,发挥利尿作用。由于螺内酯拮抗醛固酮,血钾水平可能升高需要监测。其他的抗雄激素治疗包括氟他胺和非那雄胺。氟他胺与雄激素竞争受体,非那雄胺抑制5α还原酶,两者治疗多毛症均有效。部分病例中,氟他胺有肝毒性,特别是肥胖的女性患者,临床研究发现,这些药物可以帮助减少毛发生长。

  胰岛素增敏剂可以改善 PCOS 患者胰岛素敏感性从而应用于该病的治疗。多数研究发现,其可以降低血清睾酮水平,但对于严重肥胖的患者却没能发现相似的效果。

  双胍类药物二甲双胍可以增强肝的胰岛素敏感性来减低血糖生成和高胰岛素血症。临床研究发现,在 PCOS 患者应用二甲双胍可以降低雄激素水平,提高自发排卵概率,并且加强氯米芬排卵治疗的效果。研究显示,二甲双胍可以不依赖胰岛素而直接作用于卵巢的类固醇生成。在人的卵巢膜样肿瘤细胞培养中应用二甲双胍可以抑制类固醇生成调节蛋白和 17α羟化酶的信使 RNA 表达,但对 3β- 羟类固醇脱氢酶和胆固醇侧链的清除没有作用。相反的,在酵母细胞研究中,二甲双胍与 17α羟化酶及 3β- 羟类固醇脱氢酶变化无关,不同的结果可能与细胞系统不同有关。二甲双胍针对毛发过度生长的作用还缺乏证据。二甲双胍的不良反应包括剂量依赖的胃肠道反应,通常数周后自行缓解。二甲双胍治疗一个罕见的不良反应是乳酸酸中毒,通常发生在患有全身疾病或较为衰弱的患者。因此,二甲双胍通常不用于患有肝肾疾病、主要心血管疾病或低氧的患者,因为这些患者有乳酸升高的倾向。对于行使用静脉内含碘造影剂的影像学检查或外科手术的患者,二甲双胍应预先暂时停用。

  噻唑烷二酮类是另一种降低胰岛素的药物,包括罗格列酮和吡格列酮。这类药物可以与过氧化物酶增殖活化受体γ结合并与维 A 酸受体形成异质二聚体,与启动子结合后增强调节葡萄糖稳态的基因的表达。还有记载是此类药物可以降低 PCOS 患者的雄激素水平。此外,一项大规模多中心的临床研究中,噻唑烷二酮类长期应用可以改善胰岛素敏感性并恢复排卵,此效果是剂量依赖性的,并与排卵比例及时长有关。与二甲双胍类似,噻唑烷二酮类药物也可以直接作用于甾体激素生成。一项运用酵母的研究中,甾体激素生成酶如 17α羟化酶及 3β- 羟类固醇脱氢酶可以被曲格列酮抑制,而罗格列酮和吡格列酮抑制程度较小。人的颗粒细胞研究也得到了相似结果。然而,关于人的颗粒细胞中曲格列酮是否可以影响芳香化酶的研究却没有得到一致的结果。这类药物的第一代产品具有肝毒性,但无论罗格列酮还是吡格列酮都没有明确的肝作用,尽管如此噻唑烷二酮类药物还是不要用于肝病患者的初始治疗。还有报道称罗格列酮会增加心血管风险,但其他研究却无法支持这个观点,这个药物仍在美国和欧洲市场使用。

  1935 年关于 PCOS 的描述中,部分妇女通过接受卵巢楔形切除而恢复了排卵,这主要归功于肥大的中央基质被去除。结果这项技术多年来被用于治疗无排卵性不孕症直到刺激卵巢和诱导排卵的药物(氯米芬、促性腺激素)出现。随着药物的出现,楔形切除的热情迅速衰减,开展也是越来越少。

  1984年,有报道称通过腹腔镜下对卵巢被膜行电凝打孔治疗可以有较高的恢复排卵和怀孕概率,接下来多篇文章都报道了该项技术的应用情况,排卵率在 70%~90%,妊娠率在 50%~70%。腹腔镜卵巢打孔后自发排卵的持续时间也大不相同,个别报道可以持续数年。

  可以通过透热疗法或腹腔镜下卵巢打孔的方法穿刺卵巢被膜,可以使用烧灼或激光,前者发生术后盆腔粘连的机会更小。这种方法使用单极电凝穿刺被膜,在 3~6 个不同区域,深度 4~10 mm。这项技术通常双侧卵巢都要进行,但也有研究显示,单侧和双侧比较恢复排卵率相当。腹腔镜下卵巢钻孔诱导排卵的机制尚不清楚。治疗过程中雄激素和甾体激素水平下降,因此有诸多理论形成,包括破坏了雌激素对促性腺激素分泌的负反馈,降低卵巢中雄激素来抑制卵泡发育,激活卵巢中生长因子来刺激卵泡生长,但这些理论都无法令人信服。

  腹腔镜下卵巢打孔的方法对于应用氯米芬治疗抵抗或无反应的无排卵女性最为适合。另一方面,近来研究显示,对于氯米芬抵抗的女性患者,应用来曲唑较腹腔镜下卵巢打孔术可以得到更高的排卵率。这些研究提示我们,对于未经过治疗的无排卵PCOS女性,首先应尝试诱导排卵的药物治疗,然后再考虑手术。并不是所有氯米芬抵抗患者对腹腔镜下卵巢打孔治疗有效,据估计约1/3 的患者永久无排卵。对于这部分患者,实施了腹腔镜卵巢打孔后可以增强卵巢对后续氯米芬治疗的敏感性,或许可以恢复排卵功能。

  本文节选自科学出版社:《生殖内分泌学》一书,原著由70余位世界知名的生殖内分泌专家结合多年临床经验和最新文献编写而成,本版历经40余年的修订,系统地阐述了生殖内分泌学、生殖相关病理生理学和治疗、生殖技术的最新知识与进展,内容权威,图文并茂,适于妇产科医师、生殖中心医师及生殖内分泌相关科研人员阅读参考。

  主译乔杰,中国工程院院士,北京大学第三医院院长、妇产科主任、生殖医学中心主任,中国医师协会生殖医学专业委员会主任委员、中华医学会生殖医学分会前任主委,《中华生殖与避孕杂志》《中国微创外科杂志》主编。乔杰对《生殖内分泌学》一书给与了高度的评价:“本著作全面而系统地阐述和剖析的思路,值得我们去学习和研究。沉下心来读一本书,尤其是这样的巨著,不仅是学识的增长,更是我们生殖内分泌学者内在的修养。”

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